Depuis quelques années une nouvelle classe de médicaments immunosuppresseurs locaux (« macrolactames ») sont venus agrandir l’arsenal thérapeutique de la dermatite atopique. Ce sont le tacrolimus (Protopic^®) et le pimecrolimus (Elidel^®), ce dernier n’étant pas disponible en France.  

Le tacrolimus (Protopic^®) fut isolé pour la première fois en 1984 à partir de cultures du champignon Streptomyces tsukubaensis collecté sur la montagne Tsubuka proche de Tokyo. Ce terme provient du nom de cette montagne (t), acrol, car il s’agit d’une substance appelée macrolide et imus, comme immunosuppresseur.

Efficacité du tacrolimus

L’efficacité clinique du tacrolimus a été démontrée par de nombreuses études aux USA et en Europe, regroupant plusieurs milliers de patients. Elle a été démontrée maintenant sur plusieurs années et dans quelques études comparée aux corticoïdes locaux. Le produit a été également utilisé au long court chez l’enfant et l’adulte.

Chez l’enfant, il ne doit être utilisé que chez des enfants de plus de 2 ans. Chez l’adulte, la préparation à 0,1% a été plus efficace que la préparation à 0,03%. Dans les deux cas, l’action est rapide, souvent visible en moins de sept jours.

Toujours est-il que le tacrolimus a révolutionné le traitement de la dermatite atopique du visage de l’adulte.

Avantage du tacrolimus par rapport aux corticoïdes locaux.

C’est incontestablement un progrès dans le traitement de la dermatite atopique. Un de ses atouts majeurs est l’absence d’atrophie cutanée et sur  le visage, l’absence de risque oculaire et de survenue d’acné. Ceci permet donc une utilisation de ces produits sur des localisations particulières comme le visage, les paupières, les fesses, les grands plis.

Sur une peau noire, il peut éviter un éclaircissement de la peau, favorisé par les corticoïdes.

Le tacrolimus permet une alternance thérapeutique aux corticoïdes, notamment en cas d’échec à ceux-ci. Le rôle dans les poussées est également intéressant.

Inconvénients du tacrolimus par rapport aux corticoïdes locaux.

Ce nouveau médicament a une bonne tolérance à court terme, mais celle-ci n’est pas connue à très long terme.

Intolérance cutanée. L’effet secondaire le plus souvent rencontré au cours de toutes les études est l’apparition rapide pendant les premiers jours du traitement d’une sensation désagréable à type de brûlures et d’irritation sur les zones d’application. Cet effet en général modéré ne dure que quelques jours.

Risques infectieux. Le tacrolimus diminuant les défenses de la peau, il existe un risque potentiel de surinfection. Il n’existe pas de risque particulier par rapport aux corticoïdes locaux, sauf en cas de poussée d’herpès (« bouton de fièvre » des lèvres). L’application de tacrolimus risque de provoquer son extension (syndrome de Kaposi-Juliusberg)

Effet carcinogènique potentiel

Cet anti-inflammatoire est en effet un immunosuppresseur et l’on doit toujours être réservé quant à des applications très chroniques en association avec d’autres facteurs de risque (exposition solaire notamment) qui faciliteraient la survenue de carcinomes dans le futur.

En 2006, la FDA (Food and Drug Administration) américaine a annoncé qu’elle prévoyait d’inscrire une mention « black boxed warning » pour le tacrolimus et le pimecrolimus. Cette « boite noire » devrait indiquer l’existence d’un risque cancérigène potentiel du à ces médicaments. L’information a été relayée par les médias.

Les raisons évoquées par la FDA étaient,

• que les ventes de ces médicaments avaient été énormes du fait d’une publicité grand public (radiophonique et télévisuelle) et que les prescriptions ne respectaient souvent pas les indications (prescription notamment chez l’enfant de moins de 2 ans -1million de prescriptions-, etc.).
• qu’une étude, réalisée avec le pimecrolimus, menée chez le singe (prescrit à doses 30 fois supérieures aux doses maximales utilisées chez l’homme) avait montré l’apparition de lymphomes chez certains des singes traités.
• qu’après une étude « post marketing », des cas de lymphomes ont été rapportés avec le tacrolimus et le pimecrolimus.

Mais selon les spécialistes internationaux,

• alors que plus de 7 millions de personnes avaient été traitées à cette époque dans le monde, le nombre de lymphome observés apparaissait très faible par rapport au risque de lymphomes dans une population aussi importante.
• selon les données de ces produits, les passages sanguins sont minimes et les concentrations sanguines très faibles, voire indétectables sauf dans quelques cas.
• Les lymphomes rapportés sous ces traitements n’ont pas de rapport avec les lymphomes arrivant sous immunosuppresseurs. Par ailleurs ils répondent favorablement à la chimiothérapie, contrairement aux lymphomes observés sous immunosuppresseurs.
• des études de surveillance à 2 et 5 ans des patients traités n’ont pas montré de risque accru de cancers cutanés ni de lymphomes.
• Il n’existe pas de modification des réponses immunes chez les patients traités par tacrolimus ou pimecrolimus (tests sérologiques, vaccinations).

Ainsi, la FDA a notifié des précautions d’utilisation (qui ont toujours été obligatoires en France) :

1. Pas d’utilisation chez l’enfant de moins de 2 ans,
2. Traitement de seconde intention (en cas d’échec des corticoïdes locaux), pendant une durée courte.

Autres effets connus. Avec le tacrolimus, on a observé la survenue de migraines, d’augmentation de la sensibilité au chaud-froid, de flushs, d’effet antabuse (6% des cas)

Quelle stratégie dans le traitement de la dermatite atopique ?

Le tacrolimus est indiqué dans le traitement de la dermatite atopique de l’enfant âgé de plus de 2 ans, modérée à sévère résistant aux corticoïdes locaux bien appliqués et associés à des soins émollients.

Classiquement, il doit être appliqué 2 fois par jour pendant un maximum de 3 semaines puis une fois par jour jusqu’à guérison.

Cependant la stratégie n’est pas encore bien définie, association à des corticoïdes locaux sur certaines zones, traitement d’entretien (2 fois par semaine pendant quelques mois pour éviter les récidives), etc.? D’autres études sont nécessaires afin de mieux définir la prescription du tacrolimus et de vérifier son innocuité à long terme.

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